Клинико-фармакологическое обоснование выбора местноанестезирующих средств в стоматологии
Успехи современной стоматологии во многом обусловлены разработкой и внедрением в практику новых средств и методов, позволяющих безболезненно проводить длительные и травматичные вмешательства в полости рта.

Введение

Большинство стоматологических вмешательств сопровождается болевыми ощущениями различной интенсивности, и только адекватное обезболивание, с одной стороны, уменьшает у пациента напряжение, страх и предотвращает формирование у него негативного отношения к посещению стоматологического кабинета, с другой - защищает нервную систему врача, обеспечивая более качественную и безопасную его работу. На сегодняшний день наиболее удобным и безопасным способом контроля над болью в условиях поликлинического приема остается местная анестезия (Matthew S.R et al, 1997). За последние годы на фармацевтическом рынке России значительно увеличился ассортимент местноанестезирующих препаратов, что облегчает выбор средств и методов обезболивания в зависимости от локализации, объема и болезненности планируемого вмешательства, возраста пациента и наличия у него сопутствующей патологии, и в то же время повышает ответственность врача за эффективность и безопасность проводимого лечения. Это свидетельствует о необходимости постоянного совершенствования знания врачей-стоматологов по фармакокинетике и фармакодинамике местноанестезирующих препаратов, а также мероприятий, связанных с профилактикой и лечением осложнений, обусловленных их использованием.

В данном учебном пособии обобщены научные данные по физико-химическим свойствам, фармакокинетике и фармакодинамике наиболее широко используемых в стоматологической практике местных анестетиков, позволяющие облегчить практическому врачу целенаправленный выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов, в зависимости от травматичности и длительности планируемого вмешательства, а также наличия у пациента сопутствующей патологии.

Не вызывает сомнений необходимость обезболивания при проведении различных вмешательств в челюстно-лицевой области у подавляющего большинства пациентов. Адекватное обезболивание создает психофизиологический комфорт, значительно снижает эмоциональную нагрузку как на пациента, так и на врача, что соответствует требованиям медицинской деонтологии, способствует достижению лучшего сотрудничества между врачом и пациентом, во многом определяя успех и сокращая сроки предстоящего лечения. Все это свидетельствует о высоком профессионализме врача, повышает его авторитет в глазах пациента и способствует коммерческому успеху.

Особенности стоматологического приема (частота и массовость обращаемости к врачам этого профиля, преимущественно поликлинический контингент пациентов, сложность в оказании при необходимости реанимационной помощи) ограничивают возможность использования в этих условиях общего обезболивания. Местноанестезирующие средства, действуя на чувствительные нервные окончания или проводники, уменьшают или полностью устраняют поток импульсов с места болезненных манипуляций в центральную нервную систему, вызывая временную обратимую утрату чувствительности - анестезию (от греч. аesthesis - ощущение, боль, an - отрицание). Поэтому местная анестезия является на сегодняшний день наиболее удобным и безопасным способом контроля над болью в амбулаторной стоматологии.

Развитие местного обезболивания идет в настоящее время в двух направлениях: с одной стороны, ведется поиск и внедрение в медицинскую практику новых высокоактивных средств для местного обезболивания, а с другой разрабатываются новые технологии их применения (совершенствуются методы введения и используемый инструментарий). При вмешательствах на тканях челюстно-лицевой области предпочтительным является инъекционное обезболивание. Большим достижением для стоматологической анестезиологии явился выпуск местных анестетиков в карпулах, что обеспечивает чистоту и стерильность препарата, точную дозировку анестетика и вазоконстриктора, а также создание специального карпульного шприца, удобного для проведения аспирационной пробы. Широкое применение в стоматологии местного обезболивания обусловлено его относительной безопасностью, сравнительной легкостью и быстротой выполнения.

Значительное увеличение на фармацевтическом рынке России ассортимента местноанестезирующих препаратов расширяет возможности местного обезболивания и повышает ответственность врача за правильный выбор препарата с учетом его фармакологических особенностей, зависящих от его химической структуры и физико-химических свойств.

Химическая структура, физико-химические свойства и фармакокинетика местных анестетиков

Большинство местных анестетиков являются слабыми основаниями. В молекуле этих препаратов имеется 3 структурных компонента (рис. 1): липофильный центр (ароматическая группа или тиафеновое кольцо), координирующий пассивную диффузию соединения через мембрану нервного волокна; гидрофильный центр (ионизированный, содержащий вторичный или третичный атом азота), который взаимодействует с белком-рецептором, расположенным на внутренней поверхности мембраны нервного волокна; промежуточная группа - алифатическая цепочка, соединяющая липофильную и гидрофильную части молекулы (Прянишникова Н.Т., 1970; Lee A.G., 1976; Butterworth J.F., Strichartz G.R., 1990; Glinert R.J., Zachary C.B., 1991 и др.).

По строению промежуточной части выделяют местные анестетики группы сложных эфиров и амидов (табл. 1)

К группе сложных эфиров относятся кокаин, дикаин, анестезин и новокаин. Для инъекционного обезболивания в стоматологии используется только новокаин.

Рисунок 1. Химическая структура местных анестетиков.

К группе амидов относятся тримекаин, лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, артикаин и пиромекаин. Последний используется только для поверхностной анестезии.
Тип связи определяет метаболизм соединения в организме и длительность его действия. Эфирные связи непрочные, анестетики этой группы гидролизуются эстеразами , в том числе бутирилхолинэстеразой (или псевдохолинэстеразой) крови, имеют небольшой период полувыведения и действуют коротко. Амиды метаболизируются микросомальными ферментами печени, действуют более длительно, лучше диффундируют в ткани и в настоящее время наиболее широко используются в стоматологической анестезиологии.

Таблица 1 .Классификация местных анестетиков по химической структуре

Таким образом, ароматическое кольцо, промежуточная цепочка и аминогруппа играют решающую роль для проявления физико-химических свойств, а следовательно и фармакокинетики местных анестетиков. В то же время от фармакокинетики (всасывания, связывания с белками плазмы крови и тканей, метаболизма и выведения) зависит концентрация препарата на рецепторе, т.е. местноанестезирующая активность, а также способность всасываться в кровь и оказывать системное действие, в том числе токсическое. Поэтому при выборе местных анестетиков следует учитывать, что их химическая структура и физико-химические свойства непосредственно связаны с терапевтической активностью и токсичностью препаратов и их метаболитов.

Согласно классическим представлениям Н.Е.Введенского, местные анестетики воздействуют на функциональное состояние чувствительных нервных окончаний и проводников, изменяя их проводимость и возбудимость. Основными проводниками сенсорной информации являются периферические нервные волокна группы А и С. В смешанных нервных стволах к действию местных анестетиков наиболее чувствительны тонкие немиелинизированные волокна группы С, затем тонкие миелинизированные волокна (группы А ), которые возбуждаются при нанесении раздражения большой силы и вызывают ощущение сильной боли. Толстые миелинизированные волокна (группа А ), способные возбуждаться от слабых тактильных раздражителей, менее чувствительны к действию местных анестетиков, которые могут воздействовать на них только в области перехватов Ранвье. Поскольку полное обезболивание достигается при блокаде проведения возбуждения по всем сенсорным волокнам, иногда ощущение давления на ткани полностью не снимается, и пациенты, особенно эмоционально лабильные, воспринимают его как болевое. Проведение импульсов по двигательным нервам обычными дозами местных анестетиков полностью не блокируется.

Являясь слабыми основаниями, местные анестетики плохо растворимы в воде. Для улучшения растворимости их используют в виде солей, наиболее часто в виде стабильных в растворе гидрохлоридов. При этом рН коммерческих растворов местных анестетиков варьирует от 3,2 (растворов с вазоконстрикторами) до 6,5 (без вазоконстрикторов). Транспорт лекарств через мембрану нервных окончаний и волокон, основу которой составляют липопротеиды, зависит от липофильности. Поэтому для проявления местноанестезирующего действия в тканях должен произойти гидролиз соли с образованием анестетика-основания, хорошо растворимого в липидах и проникающего через мембрану нервного волокна (Ritchie J.N., Greengard P., 1961; Ritchie J.N., Greengard P., 1966; Narahashi T., Frazier D.T., Yamada V. 1970 и др.).

Поскольку константа диссоциации (рКа) основных местных анестетиков в коммерческих препаратах лежит в пределах от 7,5 до 9,0 менее 3% препарата находится в растворе в виде неионизированного свободного основания. Для увеличения содержания в растворе анестетика- основания, можно повысить рН раствора, добавляя к нему, например, бикарбонаты, чтобы приблизить рН раствора к рКа анестетика. В этих условиях в растворе увеличится процент анестетика-основания, что ускорит и увеличит его проникновение к рецептору, уменьшит латентный период и повысит интенсивность нервной блокады. Однако повышение рН уменьшает стабиль6ность раствора, может вызвать его преципитацию и сделать непригодным к употреблению.

Хорошо растворяясь в воде, соли местных анестетиков удобны для инъекционного введения и легко диффундируют в водной среде межклеточного пространства. Это свойство солей местных анестетиков, вводимых в малой концентрации и большом объеме, используется при проведении инфильтрационной анестезии, когда необходимо воздействовать на окончания нервных волокон. Однако диффузия такого раствора через мембрану нервного волокна будет недостаточной для его блокады. Поэтому для проводниковой анестезии предпочитают использовать растворы более высокой концентрации, но объем вводимого препарата использовать меньший. В стоматологической практике большие объемы анестетиков не используются, что позволяет применять 1-4% растворы местноанестезирующих средств при проведении проводниковой и инфильтрационной анестезии.

Гидролиз соли местного анестетика должен происходить в тканях на месте введения. При прочих равных условиях анестетик тем быстрее и сильнее действует, чем выше концентрация анестетика-основания на наружной стороне мембраны нервного волокна, а эта концентрация зависит от рКа препарата и рН тканей.

Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциацию (рКа) 7,6-7,8, поэтому гидролиз хорошо идет в слабощелочной среде интактных тканей (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости - 7,4). Диффузия местного анестетика в мембрану нервного волокна осуществляется быстро, но только до тех пор, пока его концентрация вне нерва будет выше, чем на внутренней стороне мембраны. Чем ниже рКа местных анестетиков, чем ближе она к рН среды, тем больше анестетика-основания на наружной стороне мембраны и быстрее идет его диффузия. Поэтому местные анестетики с относительно низкой константой диссоциации (лидокаин, мепивакаин, артикаин) действуют быстро (через 2-5 минут), а препараты с более высокой рКа (бупивакаин и особенно новокаин, имеющий рКа 8,9) действуют медленнее и имеют латентный период от 8 до 18 минут. На скорость наступления эффекта оказывает влияние также доза и концентрация местных анестетиков в тканях. Так, артикаин и лидокаин имеют одинаковую рКа, но артикаин используется в виде 4% раствора, а лидокаин - 2% раствора, поэтому артикаин действует быстрее.

В условиях воспаления, когда в тканях развивается ацидоз, рН снижается до 5-6, гидролиз соли местного анестетика затрудняется и их местноанестезирующая активность падает. Это очень хорошо знают клиницисты. Причем, чем выше рКа местного анестетика, тем больше теряет он свою активность при воспалении, поэтому наименее активен при воспалении новокаин, имеющий рКа 8,9 и гидролиз которого даже при физиологических значениях рН затруднен

Наибольшее снижение активности в этих условиях наблюдается у новокаин, гидролиз которого даже при физиологических значениях рН затруднен..

Механизм действия местных анестетиков связывают с обратимой блокадой в окончании нерва или в нервном волокне электрохимических процессов, осуществляющих транспорт ионов, в первую очередь Na+, через мембрану. Для проявления местноанестезирующего эффекта препарат должен пройти через мембрану нервного окончания или волокна и оказать влияние на определенные рецепторы.

В то время как для проникновения через мембрану нервного волокна, богатую липидами, важна жирорастворимость местных анестетиков, которая обеспечивается неионизированной формой анестетика-основания, с рецептором взаимодействует катионная форма анестетика. Значит, для проявления местноанестезирующего эффекта важны обе формы местного анестетика: неионизированное основание, растворимое в липидах мембраны нервного волокна, обеспечивает доставку анестетика к рецептору, к месту реакции, а катионная форма осуществляет непосредственное взаимодействие местного анестетика с рецептором.

Анестетик-основание поступает в клетку путем простой диффузии. Этот пассивный транспорт осуществляется по градиенту концентрации со скоростью, прямо пропорциональной растворимости препарата в жирах. При прочих равных условиях, чем выше растворимость местного анестетика в жирах, тем легче проникает он через тканевые мембраны, создавая более высокую концентрацию на рецепторе нервного волокна и действует активнее, но при этом препарат лучше всасывается в кровь через стенку капилляра, что увеличивает его токсичность. Например, новокаин имеет невысокую растворимость в жирах, что объясняет его малую активность и токсичность. У лидокаина растворимость в жирах высокая, препарат легко проникает через тканевые мембраны, может использоваться для всех видов анестезии, в том числе и поверхностной. По активности и скорости наступления эффекта он значительно превосходит новокаин. В то же время, благодаря высокой липофильности лидокаин легче всасывается в кровь и оказывает системное действие. Поэтому токсичность лидокаина выше, чем у новокаина. Значит, от жирорастворимости зависит не только активность, но и токсичность местного анестетика. Самый высокий показатель жирорастворимости у бупивакаина, имеющего наибольшую активность и, следовательно, токсичность.

Внутри клетки рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, и местные анестетики переходят в катионную форму, которая и взаимодействует с рецепторами мембраны, окаймляющими натриевые каналы на внутренней стороне мембраны, вызывая их конформационные изменения (Прянишникова Н.Т., 1970; Ariens E.J., Simonis A.M., 1963).

В результате изменения физико-химических свойств мембраны (поверхностного и межфазного натяжения, межфазного потенциала, набухания белка натриевого канала, снижения проницаемости), блокируются натриевые каналы, образованные макромолекулой белка, что приводит к нарушению входа Na+ в клетку, не возникает потенциала действия, нарушается проведение нервного импульса за счет стабилизации потенциала мембраны. Поскольку не возникает потенциал действия, проведение возбуждения по нервному волокну блокируется.

Для проявления местноанестезирующего действия и системной токсичности препарата большое значение имеет способность его связываться с белками-рецепторами мембраны нервного волокна и плазмы крови.

Высокий показатель связывания с белками плазмы соответствует высокой степени связывания с белком-рецептором, что увеличивает активность и длительность действия препарата. Связывание местного анестетика с белками плазмы крови препятствует поступлению препарата в ткани, снижая его системную токсичность. Наиболее высокие показатели связывания с белками плазмы крови имеют артикаин и бупивакаин, превосходящие другие местные анестетики по активности. Артикаин, обладает высокой анестезирующей активностью, но, слабо растворяясь в жирах и прочно фиксируясь белками плазмы крови, имеет токсичность меньшую, чем другие амидные местные анестетики. Жирорастворимость бупивакаина выше, что обуславливает более выраженную его активность и более высокую токсичность по сравнению с артикаином.

Таким образом, эффективность местных анестетиков, обусловленная их концентрацией на рецепторе, зависит от константы диссоциации препарата, растворимости в воде и жирах, связывания с белками мембраны нервного волокна.

Прямой зависимости между молекулярным весом анестетика и его активностью выявить не удалось, хотя намечаются некоторые корреляции между молекулярным весом и длительностью действия. Вероятно, большее значение имеет конфигурация молекулы и ее сродство к рецептору.

Большое значение при изучении фармакокинетики лекарств придают периоду полувыведения лекарств (t1/2). Он отражает время, в течение которого содержание лекарственного препарата в плазме крови снижается на 50%. В этом процессе имеет значение не только выведение местного анестетика из организма, но и его биотрансформация и депонирование в тканях.

Наибольший плазматический клиренс характерен для артикаина, что в сочетании с наименьшим периодом полувыведения, малой жирорастворимостью и высоким процентом связывания с белками определяет его малую токсичность (табл. 8). Лидокаин и мепивакаин, несмотря на более длительный, чем у артикаина, период полувыведения и меньший плазматический клиренс, хуже связываются с белками, что обуславливает их более короткое действие, а так же большую системную токсичность.

Таким образом, активность и токсичность местных анестетиков обусловлена всем комплексом их физико-химических свойств, особенностями химической структуры и фармакокинетики. Сопоставление этих параметров позволяет прогнозировать место местного анестетика в анестезиологической практике, показания и противопоказания к его применению.

Клинико-фармакологическая характеристика препарата лидокаин

Для местного обезболивания в стоматологии используется большое количество лекарственных препаратов (Зорян Е.В., Анисимова Е.Н., 1996; Зорян Е.В., Рабинович С.А., Анисимова Е.Н., Лукьянов М.В., 1998; Грицук С.Ф. ,1998; Malamed S.F., 1997 и др.)

Для инъекционных методов обезболивания они созданы на основе шести местных анестетиков:

1. Производное ПАБК - новокаин
2. Производные ксилидина -тримекаин, лидокаин, мепивакаин и бупивакаин
3. Производное тиофена - артикаин

Наиболее широко в настоящее время используются в стоматологической практике препараты лидокаина, мепивакаина и артикаина.

Лидокаин (Lidocainum)
2-Диэтиламина - 2 , 6 ацетоксилидида гидрохлорид. Синонимы: ксикаин, ксилодонт, ксилокаин, лигнокаин, лидокарт, луан, октокаин.

Амидное производное ксилидина. Первый амидный анестетик, применяемый в стоматологии. Синтезирован Nils Lofgren в 1943 году. Превосходит новокаин по анестезирующей активности и длительности действия, реже дает аллергические реакции. (Правдич-Неминская Т.В., Керимов К.Б, 1972;.Conseiller Ch. et al, 1985; и т. д.)., что позволило ему стать самым популярным анестетиком, используемым в стоматологии. Применяется для всех видов анестезии и считается родоначальником всех амидных препаратов. Для инфильтрационной и проводниковой анестезий в стоматологии используется 2% раствор анестетика. Препарат активно расширяет сосуды, поэтому сочетается с вазоконстрикторами. 10% аэрозольный раствор, 5% гель, 2-5% мази используются для аппликационной анестезии слизистой оболочки полости рта.

Имеет высокую жирорастворимость, хорошо всасывается, но биодоступность составляет 15 - 35%, поскольку 70% всосавшегося препарата подвергается биотрансформации уже при первом прохождении через печень. Белки плазмы крови связывают в среднем 60% препарата. Быстро распределяется (Т1/2 фазы распределения - 6-9 минут) в легких, печени, сердце, в мышечной и жировой ткани. 90-95% дозы лидокаина метаболизируется в печени микросомальными оксидазами путем окислительного N-дезалкилирования аминогруппы, гидроксилирования кольца, расщепления амидной связи и конъюгации. Образующиеся метаболиты (моноэтилглицинксилидин и глицинксилидин) частично сохраняют активность или оказывают токсическое действие. Моноэтилглицинксилидин обладает противорвотным и противоаритмическим действием, может вызывать судороги. Глицинксилидин обладает местноанестезирующим действием и может угнетать ЦНС. Эти соединения обладают ганглиоблокирующим эффектом, влияют на кровяное давление и сердечную деятельность. При недостаточности функции печени интенсивность метаболизма препарата снижается, Т1/2 может увеличиваться в 2 раза и более. Выделяется почками в неизмененном виде около 10% дозы и более 80% в виде метаболитов. Подкисление мочи способствует увеличению выделения лидокаина. Т1/2 в плазме крови после фазы распределения составляет 1,5 - 2 часа (у новорожденных - 3 часа, при тяжелой сердечной недостаточности 10 - 12 часов). Оба фармакологически активных метаболита лидокаина - моноэтилглицинксилидин и продукт его дальнейшего дезалкилирования глицинксилидин имеют Т1/2 2 часа и 10 часов соответственно. Т1/2 лидокаина и моноглицинксилидина удлиняется у больных инфарктом миокарда, также как и Т1/2 глицинксилидина у больных сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Т1/2 лидокаина при почечной недостаточности - 2-3 часа. Плазматический клиренс препарата составляет 0,95 л/мин (Grigolait H.G., 1996). Дисфункция почек не влияет на фармакокинетику лидокаина, но может вызвать кумуляцию метаболитов.

Лидокаин имеет рКа 7,9, быстро гидролизуется при слабощелочной рН тканей, легко проникает через мембраны тканей, создавая высокую концентрацию на рецепторе. Местноанестезирующий эффект развивается быстро (через 2-4 минуты). Препарат может использоваться для всех видов анестезии. По активности превосходит новокаин в 2-4 раза, по токсичности - в 2 раза и действует длительнее (до 75 мин, а при добавлении адреналина - более 2 часов). Расширяет сосуды, но меньше, чем новокаин, хорошо переносится, не оказывает местнораздражающего действия. Лидокаин, применяемый в дозах, не вызывающих судорог, обладает седативным эффектом. Препарат нашел широкое применение в качестве противоаритмического средства.

Токсичность возрастает в геометрической прогрессии, поэтому целесообразно использовать минимальные эффективные концентрации. Эффективная концентрация для инъекционного обезболивания в стоматологии составляет 2%, для терминальной анестезии - 4-10%. Без вазоконстриктора лидокаин расширяет сосуды, быстро всасывается, что увеличивает риск побочных эффектов и укорачивает действие препарата. Так, пульпарная анестезия при использовании 2% лидокаина длится от 5 до 10 минут, анестезия мягких тканей от 60 до 120 минут, а при добавлении к нему адреналина гидрохлорида (1:50000 или 1:100.000) длительность анестезии составляет 60 мин, а мягких тканей - 3-5 часов (Malamed S.F., 1997). В стоматологической практике чаще применяют лидокаин с вазоконстриктором. Поскольку глубина и длительность анестезии, наблюдаемая при использовании лидокаина с адреналином 1:50.000 и 1:100.000 эквивалентны, у пациентов с выраженной сердечно-сосудистой патологией, гипертиреозом и сахарным диабетом рекомендуется использование лидокаина с адреналином 1:100.000. Препарат совместим с сульфаниламидами. Оказывает противоаритмическое и седативное действие.

Максимальная общая доза для инъекционного введения 4,4 мг/кг, но не более 300 мг. Для терминальной анестезии слизистых оболочек применяют не более 2 мл 10% раствора лидокаина (200 мг).

При передозировке лидокаина, как и других местных анестетиков, фаза стимуляции ЦНС, которая может быть короткой, почти не выраженной, сменяется фазой угнетения. Наблюдается сонливость, нарушение зрения, бледность, тошнота, рвота, снижение АД, дрожание мышц. При тяжелой интоксикации (в случае быстрого введения в кровь) - гипотензия, сосудистый коллапс, судороги, угнетение дыхательного центра. Возможны расстройства зрения, изредка - аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Нежелательно сочетать с -адреноблокаторами, из-за возможности развития брадикардии, гипотензии, бронхоспазма; с дифенином - из-за возможности развития кардиодепрессивного эффекта; с барбитуратами - вследствие мембраностабилизирующего действия анестетика; с дигитоксином - из-за ослабления кардиотонического эффекта вследствие разнонаправленного влияния на миотропные свойства миокарда; с курареподобными препаратами, т.к. лидокаин усиливает расслабление мышц, вызываемое курареподобными средствами, что может способствовать развитию паралича дыхательных мышц. Циметидин уменьшает клиренс внутривенно введенного лидокаина. Применение средств, угнетающих и возбуждающих ЦНС, влияет на уровень лидокаина, продуцирующий системные эффекты.

Из побочных эффектов возможны головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, нарушение зрения, судорожные подергивания, тремор, снижение артериального давления, брадикардия, дезориентация. (Conseiller Ch. et al, 1985; Reynolds F., 1987). Описаны случаи идиосинкразии к лидокаину (Adriani J. et al, 1956, 1981).
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к нему, синдроме слабости синусового узла у пожилых, атриовентрикулярной блокаде, выраженная брадикардия, кардиогенный шок, тяжелые заболевания печени, наличии в анамнезе эпилептиформных судорог, вызванных лидокаином.

С осторожностью применять при заболеваниях нервной системы, септицемии, гипертонии и в детском возрасте.

Клинико-фармакологическая характеристика препарата мепивакаин

1-метил 2` 6` -пипеколоксилидид гидрохлорид

Синонимы: Карбокаин, Скандикаин, Скандонест.

Местный анестетик группы амидов, дериват ксилидина, синтезированный A.F. Ekenstam, 1957. По химической структуре, физико-химическим свойствам и фармакокинетике близок к лидокаину. Он уступает лидокаину по жирорастворимости, но лучше связывается белками плазмы (75-80%). Хорошо всасывается, быстро метаболизируется в печени микросомальными оксидазами смешанной функции с образованием неактивных метаболитов (3-гидроксимепивакаин и 4-гидроксимепивакаин). В процессе биотрансформации важную роль играет гидроксилирование и N-деметилирование. Период полураспада составляет около 90 минут. У новорожденных активность печеночных ферментов недостаточно высока, что значительно удлиняет период полувыведения. Выводится мепивакаин почками, в основном в виде метаболитов. В неизмененном виде выделяется от 1 до 16% введенной дозы.

Константа диссоциации мепивакаина (рКа 7,7) близка таковой лидокаина (рКа 7,9), в связи с чем скорость их гидролиза и начало местноанестезирующего эффекта идентичны (2-4 минуты). Мепивакаин, в отличие от лидокаина, не оказывает выраженного сосудорасширяющего действия, что обусловливает большую длительность его эффекта и возможность использования без вазоконстриктора. Продолжительность пульпарной анестезии, вызываемой 3% мепивакаином без вазоконстриктора составляет 20-40 минут, а мягких тканей - 2-3 часа. При использовании лидокаина эти показатели составляют 5-10 минут и 60-120 минут соответственно (Malamed S.F., 1994). Добавление к 2% раствору мепивакаина вазоконстриктора (1:20000 левонордерфина или 1:200.000 адреналина) удлиняет пульпарную анестезию до 60 мин, а анестезию мягких тканей - до 3-4 часов. По активности превосходит новокаин в 2-4 раза, по токсичности - в 2 раза (Malamed S.F., 1994). Мепивакаин является препаратом выбора у пациентов с повышенной чувствительностью к вазоконстрикторам (тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диабет, тиреотоксикоз и т.д), а также к консерванту вазоконстрикторов бисульфиту (бронхиальная астма и аллергия на препараты, содержащие серу). С осторожностью назначают в период беременности, новорожденным и пожилым пациентам.

Побочное действие в основном проявляется при внутрисосудистом введении препарата: эйфория, депрессия, нарушение речи, глотания, зрения; брадикардия, артериальная гипотензия; судороги, угнетение дыхания, кома. Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке) наблюдаются редко. Перекрестной аллергии с другими местными анестетиками не отмечается.

При совместном применении с -адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и другими противоаритмическими средствами усиливается угнетающее действие препарата на проводимость и сократимость миокарда.

Максимальная доза для инъекционного введения 300 мг.

При передозировке возбуждение сменяется угнетением, хотя иногда стадия возбуждения может быть не выражена.

Клинико-фармакологическая характеристика препарата артикаин

Метиловый эфир 4-метил-3- 2-пропиламнопропионамидо -2-тиофенкарбоновой кислоты. Амидное производное тиофена.

Синонимы: альфакаин, брилокаин, септонест, ультракаин.

Синтезирован в 1969 году H.Rusching с соавторами. Местный анестетик группы амидов, производное тиофена.

Обладает хорошей диффузионной способностью, но липофильность ниже, чем у других амидных анестетиков, в связи с чем хуже всасывается в кровь. Как и все анестетики группы амидов, метаболизируется в печени путем гидролиза. Дополнительно инактивация происходит в тканях и крови неспецифическими эстеразами, в результате гидролиз карбокси-группы артикаина происходит быстро, образующаяся при этом артикаиновая кислота является неактивным водорастворимым метаболитом, выделяющимся почками (Rahn R., 1996). Максимальный уровень артикаина в сыворотке крови зависит от его дозы и создается в промежутке от 10 до 15 минут после введения, независимо от наличия вазоконстриктора. Период полувыведения составляет около 20 минут и зависит от содержания вазоконстриктора. Максимальный уровень артикаиновой кислоты в сыворотке крови наблюдается через 45 минут после введения артикаина. Препарат хорошо (до 95%) связывается с белками плазмы крови, что уменьшает возможность проникновения его через стенку капилляра в ткани. Он плохо проникает через плацентарный барьер, практически не выделяется с грудным молоком. По сравнению с другими амидными анестетиками имеет самый большой плазматический клиренс и самый короткий период полувыведения (Rahn R., 1996). Особенности фармакокинетики (низкая жирорастворимость и высокий процент связывания с белками плазмы крови) снижают риск системной токсичности артикаина по сравнению с другими местными анестетиками.

Артикаин имеет низкую рКа (7,8), поэтому он хорошо гидролизуется в тканях и действует быстро (через 1-4 минуты). Препарат в 3-5 раз активнее и в 1,5 раза токсичнее новокаина. Имеет оптимальное соотношение показателей активности и токсичности, самую большую широту терапевтического действия. Является одним из наиболее активных и наименее токсичных местноанестезирующих препаратов. Используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Действует быстрее лидокаина, обладает более высокой диффузионной способностью и степенью связывания с белками, низкой жирорастворимостью, что снижает его токсичность. Оказывает сосудорасширяющее действие, применяется в комбинации с вазоконстрикторами, добавляемыми в минимальных концентрациях. Аллергические реакции на артикаин встречаются достаточно редко.

Артикаин имеет самую высокую степень диффузии, что было подтверждено в клинике. До открытия артикаина болезненные вмешательства на нижней челюсти проводили под проводниковой анестезией, так как высокая плотность нижнечелюстной кости препятствует проникновению местнообезболивающих препаратов, и только артикаин позволил расширить возможности использования инфильтрационной анестезии на нижней челюсти. По данным Rahn R. (1996), Grigoleit H.-G.(1996), Анисимовой Е.Н., Зорян Е.В., Шугайлова И.А (1998) и других авторов этот вид обезболивания дает надежную анестезию в области фронтальных зубов, включая премоляры. Благодаря легкой диффузии в ткани, артикаин свободно проникает через кость на оральную часть альвеолярного отростка, даже если анестезия была выполнена с вестибулярной стороны. В частности артикаин дает надежное обезболивание неба после щечной инфильтрационной анестезии и анестезию пульпы после инфильтрационной анестезии на нижней челюсти в области от премоляра до премоляра с обеих сторон. Это позволяет уменьшить показания к проводниковой анестезии, что не только упрощает методику обезболивания, но и снижает вероятность потенциальных осложнений, связанных с проводниковой анестезией. Кроме того, при удалении зубов на верхней челюсти использование ультракаина позволяет в ряде случаев обойтись без небного введения препарата, что особенно важно в детской практике (Васманова Е.В.и соавт., 1997; Dudkievicz A., Schwartz S., Laliberte R. , 1987).

Несмотря на короткий по сравнению с другими амидными местными анестетиками период полувыведения, высокий плазматический клиренс, препарат обладает средней длительностью действия, вероятно, за счет высокого процента связывания с белками плазмы крови.

По сосудорасширяющей активности артикаин сходен с лидокаином, что обусловливает необходимость его применения с вазоконстрикторами. Высокая местноанестезирующая активность препарата позволяет уменьшить содержание в его растворе вазоконстриктора до 1:200.000. По данным Malamed S.F.(1994), Rahn R. (1996) и других, повышение концентрации вазоконстриктора до 1:100.000 мало влияет на активность препарата, удлиняет его действие. Использование низких концентраций адреналина (1:200.000) позволяет почти полностью снять вопрос о противопоказании к использованию в составе местноанестезирующего раствора вазоконстриктора у пациентов группы риска. Кардиодепрессивный эффект у артикаина выражен слабее, чем у других амидных местных анестетиков.

Низкая токсичность артикаина позволяет использовать его в 4% растворе, имеющего высокую анестезирующую активность, что и обеспечивает возможность применения у детей, пожилых и беременных женщин.
Препараты 4% артикаина (Ультракаин ДС, Альфакаин Н) содержат адреналин в концентрации 1:200.000, а Ультракаин ДС-форте, Альфакаин СП и Брилокаин - адреналин в концентрации 1:100.000.
При необходимости использования артикаина в период беременности, лактации, при сердечно-сосудистой недостаточности, сахарном диабете, гипертиреозе препаратами выбора является растворы артикаина с содержанием адреналина 1:200 000.

В обычно применяемых концентрациях артикаин не обладает поверхностноанестезирующим эффектом, но превосходит лидокаин, прилокаин и мепивакаин по активности при проведении инфильтрационной и проводниковой анестезии.

С большими сложностями врачи сталкиваются при обезболивании воспаленных тканей. Это связано с тем, что при воспалении в тканях развивается ацидоз - происходит сдвиг рН в кислую сторону
Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют об уменьшении эффективности местных анестетиков в условиях воспаления и инфекции. Одной из причин этого является снижение рН тканей, вовлеченных в патологический процесс. Различия в значениях рН в клетке и во внеклеточной жидкости имеет важное значение для обеспечения обезболивания тканей при воспалении или инфекции (Bieter R.N., 1936). В очаге инфекции рН может снижаться до 4-6. Это затрудняет гидролиз местных анестетиков, значительно уменьшается количество анестетика-основания, способного проходить через мембрану нервного волокна. Ухудшение диффузии изменяет способность анестетика достигать клинически адекватного контроля над болью (Yagella J.A,1991). Повышенная чувствительность воспаленных тканей требует применения наиболее активных препаратов. В то же время при воспалении повышается проницаемость капилляров, что ускоряет всасывание местных анестетиков, а значит уменьшает концентрацию на месте введения, еще больше снижая их активность.

Внутри клетки рН остается стабильной и не зависит от внеклеточного рН, поскольку положительно заряженный ион водорода плохо диффундирует через мембрану нерва. Значительно меньше снижается в этих условиях эффективность препаратов артикаина. Григолайт в двойном слепом исследовании была проведена оценка остаточной боли у 160 пациентов (с острым воспалительным процессом - пульпит, обострение маргинального или апикального периодонтина, или хроническим верхушечным периодонтитом) после инфильтрационной анестезии воспаленных тканей 4% раствором артикаина с адреналином (1:200 000) и 2% раствором лидокаина с адреналином (1: 200 000). Активность местных анестетиков при воспалении снижалась, но в большей степени - лидокаина. Так, при использовании лидокаина 52% пациентов жаловались на остаточную боль, а в группе, где применяли артикаин, только 15%, это различие статистически значимо.

Grigoleit H.-G. (1996) показал, что артикаин, применяемый в стоматологической практике в более высокой концентрации, при воспалении в меньшей степени теряет свою активность, что делает его препаратом выбора в этих условиях.

Показания к применению препаратов артикаинового ряда в клинической стоматологии очень широкие:

Артикаин с адреналином 1:200000:

При стоматологической санации у больных с сопутствующей патологией (преимущественно сердечно-сосудистой системы) при удаление одного или нескольких зубов, препарировани твердых тканой зуба.

Артикаин с адреналином 1:100000:

в хирургической стоматологии: операции на альвеолярном отростке (резекция верхушки корня, цистэктомия, цистотомия, гемисекция, формирование под протезное ложе, ретенция зубов, затрудненное прорезывание третьего моляра нижней челюсти и пр) дентальная имплантация, остеосинтез, секвестрэктомия, вмешательства на слизистой оболочки органов полости рта, языке, слюнных железах, пародонте;

в терапевтической стоматологии: вмешательства на пульпе зуба (ампутация, экстирпация, реставрация зуба, препарирование зубов у больных с низким порогом болевой чувствительности, при истираемости твердых тканей зуба);

в ортопедической стоматологии: препарирование зубов с сохраненной пульпой под металлокерамические конструкции, при формировании ложа для вкладки и пр.

Противопоказаниями к использованию растворов, содержащих артикаин считается повышенная чувствительность к артикаину, адреналину, сульфитам и другим компонентам препарата, тахиаритмия, пароксизмальная тахикардия, узкоугольная форма глаукомы, бронхиальная астма с повышенной чувствительностью к сульфитам, а также дефицит холинэстеразы крови, миастения. Не рекомендуется одновременное применение неселективных адреноблокаторов.
Побочные эффекты наблюдаются редко: аллергические реакции, отек и воспаление в месте введения; умеренно выраженные нарушения гемодинамики и сердечного ритма.

При передозировке фаза стимуляции ЦНС сменяется фазой угнетения, наблюдается нарушение сознания, угнетение дыхания (вплоть до его остановки); мышечный тремор, судороги, тошнота, рвота, помутнение в глазах, преходящая слепота, диплопия.

При случайном внутрисосудистом введении, особенно препаратов, содержащих адреналин 1:100 000, возможна ишемия зоны введения, иногда прогрессирующая до некроза ткани.

При использовании инфильтрационных методов введения препаратов артикаина с адреналином 1:100 000 изменения показателей гемодинамики у больных маловероятны. Для исключения повышения артериального давления и учащения частоты сердечных сокращений (пульса) при использовании проводникового обезболивания, что может быть связано с внутрисосудистым попаданием препарата требуется обязательно проведение аспирационной пробы перед введением всей дозы препарата.

Краткий обзор научных данных по физико-химическим свойствам, фармакокинетике и фармакодинамике наиболее широко используемых в стоматологической практике местных анестетиков, свидетельствует о том, что, несмотря на достижения в создании новых препаратов, идеального местноанестезирующего раствора не существует и в каждом конкретном случае врач-стоматолог должен осуществлять индивидуальный подбор наиболее эффективного и безопасного анестезиологического пособия с учетом травматичности и длительности планируемого вмешательства, а также наличия у пациента сопутствующей патологии.

Авторы статьи: Профессор Рабинович С.А., д.м.н., консультант
стоматологической клиники Dentaland

Источник: www.dentaland.ru

ОБСУДИТЬ В ФОРУМЕ